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目錄

一、腫瘤、癌癥與肺癌

（一）惡性腫瘤就是癌癥

（二）癌癥成因與細胞不斷分裂中基因突變有關(guān)

（三）癌癥的治療方式

（四）小分子靶向治療藥物

二、肺癌及CSCO指南中主要治療方法

（一）肺癌是中國和世界發(fā)病率最高的癌種

（二）小細胞肺癌和非小細胞肺癌

（三）肺癌的分期

（四）IV期肺癌的治療

（五）IV期肺癌的化療

（六）抗血管生成藥物治療

（七）小分子靶向治療

（八）免疫治療

(九)外科治療

(十)放射治療

(十一)支持和姑息治療

三、肺癌主要特殊轉移部位的治療

（一）腦轉移的治療

（二）骨轉移的治療

四、IV肺癌生活質(zhì)量的影響

（一）疼痛

（二）呼吸困難

（三）深靜脈血栓

五、相關(guān)總結

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        A股市場(chǎng)上，天樞玉衡一直追蹤分析主營(yíng)抗癌仿制藥并推出治療食管癌阿帕替尼（艾坦）、治療乳腺癌的毗咯替尼（艾瑞妮）創(chuàng )新藥的恒瑞醫藥（600276.SH），主營(yíng)非小細胞肺癌第一代EGFR-TKI（表皮生長(cháng)因子絡(luò )氨酸激酶抑制劑）?？颂婺幔▌P美納）的貝達藥業(yè)（300558.SZ），以及正在申請上市第三代EGFR-TKI抑制劑優(yōu)美替尼的科創(chuàng )板上市公司艾力斯（688578.SH），針對VEGFR，正大天晴的安羅替尼聯(lián)和化療作為一線(xiàn)維持療法，ORR達68.7%，安羅替尼多項聯(lián)用藥臨床研究也展現出突出的療效；針對ALK，復星醫藥的復瑞替尼在晚期A(yíng)LK陽(yáng)性NSCLC患者中顯示出良好的安全性和較高的緩解率。

    此外，生產(chǎn)中晚期化療藥物注射用鹽酸吉西他濱的哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)（002437.SZ）等也涉及抗癌藥物，港股市場(chǎng)上也上市了一批處于不同臨床研究階段的抗癌藥物研發(fā)企業(yè)。

     近日中國醫師協(xié)會(huì )腫瘤醫師分會(huì )和中國醫療保健國際交流促進(jìn)會(huì )腫瘤內科分會(huì )組織專(zhuān)家對《IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2020年版）》的內容進(jìn)行更新，制定了《IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2021年版）》，全文發(fā)表在《中華腫瘤雜志》2021年第1期上。

     為此，天樞玉衡根據對恒瑞醫藥、貝達藥業(yè)與艾力斯的追蹤研究，學(xué)習了IV期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2021年版）的相關(guān)知識，形成了以下關(guān)于肺癌及其主要治療方法的學(xué)習筆記。

腫瘤、癌癥與肺癌

   

      腫瘤是指機體在各種致瘤因子的作用下，身體中的局部組織細胞因基因突變而失去控制，發(fā)生無(wú)限制的變異細胞生長(cháng)而形成的新生物，一般表現為腫塊。

（一）惡性腫瘤就是癌癥

       腫瘤分為良性和惡性?xún)纱箢?lèi)，良性腫瘤生長(cháng)緩慢，對人體影響??；惡性腫瘤一般稱(chēng)為癌癥，具有增長(cháng)迅速且向周?chē)M織浸潤侵襲及向其他組織轉移性等特征。

癌癥患者最終會(huì )因為癌細胞病灶轉移到人體多個(gè)部位引發(fā)多器官功能衰竭而致人死亡，是目前人類(lèi)面臨的最大的醫療衛生問(wèn)題，也是最?lèi)盒缘娜祟?lèi)疾病。

表1：腫瘤分類(lèi)及其特征、治療方法與弊端及影響與危害

資料來(lái)源：作者整理。

    

     癌癥具有死亡率高、預后差、治療費用昂貴的特點(diǎn)，癌癥患者通常要承受生存期倒計時(shí)這樣的巨大的精神壓力，以及癌細胞引發(fā)的生理痛苦和治療過(guò)程的各種痛苦，尤其是晚期轉移到骨髓等后將會(huì )產(chǎn)生高達7-9級的癌痛令人難以接受甚至無(wú)法用止疼藥物控制；癌癥是目前最急需解決的人類(lèi)醫療衛生問(wèn)題之一。

（二）癌癥成因與細胞不斷分裂中基因突變有關(guān)

    大量嚴肅的學(xué)術(shù)研究表明：人體細胞更新，受基因控制，新的細胞正常情況下與它替換的、凋亡的細胞是一致；少許變異的細胞也會(huì )被免疫清除；但因老齡化和長(cháng)期外界非正常刺激加速細胞分裂都可能引發(fā)基因變異且脫離免疫控制，是引發(fā)癌癥的因素。

以下是一些癌癥領(lǐng)域的重要研究觀(guān)點(diǎn)：

   1. 細胞長(cháng)期分裂中出現基因變異是不可避免的，因此癌癥本質(zhì)上是一種老年病，導致癌癥發(fā)病率隨著(zhù)年齡增長(cháng)而顯著(zhù)增加；

   2. 不良生活方式如長(cháng)期吸煙、高粉塵環(huán)境工作、大氣污染嚴重等導致肺細胞受損加速分裂中基因變異引發(fā)肺癌，特別是長(cháng)期吸煙男性易發(fā)肺鱗癌；

   3. 亞洲家庭婦女長(cháng)期做飯吸入大量油煙，容易導致肺細胞受損加速分裂而基因變異引發(fā)肺腺癌；

   4. 刺激性食物攝入過(guò)多，造成有害物質(zhì)攝入后在血液中積累過(guò)多，淋巴細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異導致淋巴癌和胰腺癌；

   5. 肺結核患者治愈后因肺細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異導致晚年容易發(fā)生肺癌；

   6. 經(jīng)常吃過(guò)多肉類(lèi)和高蛋白食物導致腸道細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異導致直腸癌；

   7. 肝炎和經(jīng)常大量飲酒容易導致肝細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異導致肝癌；HBV病毒攜帶的乙肝患者幾乎晚年都是肝硬化和肝癌；

   8. 經(jīng)常飲用過(guò)燙的湯汁、開(kāi)水和吞咽高溫食物容易導致食道細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異產(chǎn)生食道癌；

   9. 幽門(mén)桿菌感染形成慢性胃炎容易導致胃粘膜細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異引發(fā)胃癌；

   10. 經(jīng)常吃腌制食品、發(fā)霉變質(zhì)食品中富含的致癌物質(zhì)導致胃粘膜細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異引發(fā)胃癌；

   11. 長(cháng)期紫外線(xiàn)照射或放射性刺激導致皮膚細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異引發(fā)皮膚癌；

   12. 人類(lèi)乳突病毒HPV長(cháng)期感染宮頸組織細胞受損加速分裂中基因變異誘發(fā)宮頸癌；

   13. 家族有癌癥患者的人，其基因突變患癌的幾率更高；

   14. 經(jīng)常染發(fā)、加工石棉等長(cháng)期接觸致癌物質(zhì)，造成細胞長(cháng)期受損加速分裂中基因變異引發(fā)癌癥；

   15. 心理狀態(tài)和情緒因素通過(guò)影響循環(huán)系統和代謝間接免疫系統的工作，也影響到癌癥患者的病情演變；

   16. 早期癌癥可以通過(guò)手術(shù)切除，因此定期篩查（低劑量螺旋CT篩查肺癌、腸鏡篩查腸癌等）、及早發(fā)現是預防和治療癌癥的關(guān)鍵，尤其對于患癌的高危人群而言這是黃金法則。

   受生活方式、環(huán)境的變化及工作壓力的增大等各種客觀(guān)因素的影響，全球癌癥的發(fā)病人數從2014年至今一直穩步提高，到2018年，全球新發(fā)人數為1,807.9萬(wàn)人，預計到2023年，全球癌癥新發(fā)人數將達到2,044.2萬(wàn)人，2018年至2023年復合年增長(cháng)率預計為2.5%。

圖1：世界、美國和中國癌癥發(fā)病率前十名的癌癥種類(lèi)及病例數（2018年）

數據來(lái)源：Frostsullivan。

    美國2018年癌癥新發(fā)人數為173.5萬(wàn)人，2014年至2018年的年復合增長(cháng)率為1.0%，預計2023年美國將有179.7萬(wàn)名新發(fā)癌癥患者。

    中國新發(fā)癌癥病例增長(cháng)率在過(guò)去5年中超過(guò)了全球和美國同期水平，預計在未來(lái)5年，隨著(zhù)人均壽命延長(cháng)和人口老齡化進(jìn)程，中國的癌癥新發(fā)人數仍將高速增加。在2018年中國新發(fā)癌癥患者人數達到了428.5萬(wàn)人，2014年至2018年的復合年增長(cháng)率為2.8%，預計2023年中國將會(huì )有486.5萬(wàn)名新發(fā)癌癥患者。

    根據Frostsullivan對中國和美國的相關(guān)調查，美國的癌癥患者總體5年生存率（67.1%）比中國（40.5%）高26.6%。造成此差別的原因有美國醫療系統對患者有更為科學(xué)的癌癥初篩和早期干預，以及對包括靶向藥在內的先進(jìn)藥品和醫療技術(shù)的廣泛使用。

（三）癌癥的治療方式

   隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，目前癌癥的治療方法分為五大類(lèi)：手術(shù)、放療、化療、靶向治療以及免疫療法。

圖2：癌癥治療方式的發(fā)展歷程

資料來(lái)源：Frostsullivan咨詢(xún)。

1.手術(shù)治療適合處于癌癥早期的患者

   手術(shù)作為最初的癌癥治療模式，適用于一部分惡性實(shí)體瘤，可以提高癌癥患者的生活質(zhì)量，然而卻無(wú)法應用于白血病或已經(jīng)擴散的晚期癌癥。早期篩查提前發(fā)現癌癥早期情況，是能夠選用手術(shù)治療和提高手術(shù)治療效果的關(guān)鍵。但是對于肺癌，通常有癥狀才發(fā)現時(shí)已經(jīng)處于擴散后的晚期，所以手術(shù)通常不適用。

2.放療及化療的治療作用有限但副作用很大

    隨后，放射性治療以及化學(xué)藥物治療帶來(lái)癌癥療法的第一次變革，兩種方法可以單獨使用或者聯(lián)合使用，為更多的癌癥患者帶來(lái)了可及的療法。

    目前化療主要采用含卡鉑順鉑等鉑類(lèi)藥物聯(lián)合紫杉醇、培美曲塞二鈉等抗代謝化學(xué)藥物，大量阻止和破壞癌細胞繁殖擴散，但是對人體正常細胞的傷害也是同樣的；因此化療受到人體耐受程度的制約，而且化療不一定能夠持續阻止癌細胞繁殖和擴散。

    而放療主要采用局部實(shí)施放射性集中輻射，有針對性的毀傷癌細胞并阻止或抑制其繁殖擴散，但一些癌細胞如肺腺癌對放射性照射并不敏感，也就是放療對這些癌細胞無(wú)效；而且人體正常細胞對放療破壞的耐受程度也是有限的，放療的劑量和強度不能超過(guò)人體的耐受程度。

    放療和化療還會(huì )影響癌細胞附近的正常細胞，往往伴隨著(zhù)不可避免的副作用，放療和化療不可避免的導致正常細胞受損而脫發(fā)、肥胖，血液中白細胞急劇減少，人體免疫系統和其他組織功能受損。很多癌癥患者身體根本無(wú)法承受過(guò)多次數的化療和放療，而且癌癥晚期很多情況下放療或者化療根本阻止不了癌細胞的生長(cháng)和擴散。

3.靶向治療效果好但耐藥性導致有效期短

    靶向治療僅作用于和腫瘤生長(cháng)相關(guān)的靶點(diǎn)，一般采用針對性的化學(xué)抑制劑從癌細胞生長(cháng)機制上抑制癌細胞生長(cháng)并促使其凋亡以降低危害，因此不會(huì )傷害正常細胞或損傷很小，具有針對性強、特異性高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。但是通常會(huì )在使用一定期限后，由于癌細胞進(jìn)一步發(fā)生基因突變而使得抑制劑失效，從而產(chǎn)生耐藥性，導致靶向藥物失效。

    因此，靶向治療藥物的關(guān)鍵是找準基因突變的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出有針對性抑制癌細胞生長(cháng)的關(guān)鍵性抑制劑，然后隨著(zhù)新的基因突變而繼續開(kāi)發(fā)抑制劑抑制癌細胞生長(cháng)。

    例如，肺癌中約85%是非小細胞肺癌（NSCLC），而NSCLC中有40%-50%是表皮生長(cháng)因子受體絡(luò )氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）發(fā)生

4.免疫療法昂貴但效果不確定

    免疫療法可分為非特異性治療和腫瘤抗原特異性治療兩大類(lèi)：其中

   （1）非特異性免疫治療主要通過(guò)增強機體自身的免疫系統來(lái)攻擊癌細胞，治療方法主要為細胞因子刺激治療和免疫檢查點(diǎn)單抗治療；

   （2）腫瘤抗原特異性免疫治療則是通過(guò)分離有效的免疫活性細胞，在體外進(jìn)行擴增和功能篩選，再回輸給患者，增加了免疫細胞的數量，增強了免疫細胞的特異性，治療方法包括腫瘤疫苗和過(guò)繼性免疫細胞治療（如CAR-T）。

    免疫療法多數屬于個(gè)體化治療，效果因人而異，具有很強的不確定性。

   表2：5種癌癥治療方法的優(yōu)劣勢對比

資料來(lái)源：Frostsullivan。

    可以肯定的是，除了一些癌癥早期患者可以通過(guò)手術(shù)治療后長(cháng)期不復發(fā)外，多數癌癥選擇適當的治療方式無(wú)非是延長(cháng)生存期而一般無(wú)法根治。

所以，治療癌癥在現階段主要目的是延長(cháng)發(fā)病后的生存期和提高生存期的生活質(zhì)量，而非根治癌癥。這是悲催但是無(wú)奈的現實(shí)。

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（四）小分子靶向治療藥物

     靶向治療藥物能夠抑制癌癥特定基因、蛋白質(zhì)、或有助于癌癥生長(cháng)或生存的微環(huán)境等，從而抑制或阻斷腫瘤進(jìn)展。

    癌癥的靶向治療通常分為兩種，抗體類(lèi)藥物以及分子靶向藥物。分子靶向藥物可以簡(jiǎn)單分類(lèi)為大分子藥物和小分子藥物，其中大分子藥物一般為分子量較大的蛋白質(zhì)，特異性強，一般為細胞外作用；而小分子藥物分子量較小，藥物可以進(jìn)入細胞內部作用，藥物穩定性強于大分子藥物。

    2018年，全球小分子靶向藥市場(chǎng)規模達到了428.4億美元。預計到2023年，該市場(chǎng)規模將達到774.7億美元，2018年至2023全球小分子靶向藥物市場(chǎng)復合年增長(cháng)率預計為12.6%；預計到2030年，全球小分子靶向藥物市場(chǎng)將達到1,417.4億美元，2023年至2030年全球小分子靶向藥物市場(chǎng)復合年增長(cháng)率預計為9.0%。

    其中小分子靶向藥物是通過(guò)化學(xué)合成、以腫瘤細胞的特異性突變基因作為靶點(diǎn)的藥物。與傳統抗癌化療藥物相比，小分子靶向藥特異性更高?；熕幬镉捎谙到y毒性較大，通常會(huì )在作用于癌細胞的同時(shí)，殺死其它人體健康細胞；而小分子靶向藥物可以特異性針對癌細胞，從而減少對其它健康細胞的影響。因此，小分子靶向藥物較傳統化療藥物安全性更高、副作用更少。

    2002年，首個(gè)小分子靶向抗癌藥伊馬替尼在中國上市，開(kāi)啟了小分子靶向抗癌藥的黃金時(shí)代，隨后平均每年有1-2個(gè)小分子靶向藥上市，在療效、克服耐藥性、降低副作用等方面的表現持續升級。作用靶點(diǎn)也從Bcr-Abl擴展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶點(diǎn)作用。在現已知的眾多靶點(diǎn)中，已有很多靶點(diǎn)被開(kāi)發(fā)成為重要的抗腫瘤治療藥物，同時(shí)仍有許多靶點(diǎn)需要更加深入的研究和開(kāi)發(fā)。

表3：各癌種（不含肺癌）的主要小分子靶向藥概覽

資料來(lái)源：NMPA，艾力斯公司官網(wǎng)，Frostsullivan（截至2020年8月14日）

    

     受到醫保逐漸擴大覆蓋至小分子靶向藥、居民支付能力增強、市場(chǎng)教育加深，以及越來(lái)越多的創(chuàng )新型小分子靶向藥在中國獲批等有利因素驅動(dòng)，小分子靶向藥市場(chǎng)在未來(lái)將會(huì )快速發(fā)展。

    預計到2023年中國小分子靶向藥市場(chǎng)將達到273.6億元，2018年至2023年中國小分子靶向藥市場(chǎng)的復合年增長(cháng)率預計為18.4%。預計到2030年中國小分子靶向藥市場(chǎng)將達到666.3億元，2023年至2030年中國小分子靶向藥市場(chǎng)的復合年增長(cháng)率預計為13.6%。

肺癌及CSCO指南中主要治療方法

（一）肺癌是中國和世界發(fā)病率最高的癌種

    中國癌癥發(fā)病率前10位的分別是肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、食道癌、頭頸癌、宮頸癌、腦/神經(jīng)癌和胰腺癌。

表4：近年來(lái)中國發(fā)病人數居前的癌癥病例數及預計(單位：萬(wàn)人）

資料來(lái)源：Frostsullivan。

   在世界范圍內，肺癌是發(fā)病率和病死率均排名第一的惡性腫瘤，多數病人確診時(shí)已屬晚期，預后常不佳。

（二）小細胞肺癌和非小細胞肺癌

   根據病理組織形態(tài)學(xué)的特征，肺癌可分類(lèi)為非小細胞肺癌（SCLC）和小細胞肺癌（NSCLC）。

   小細胞肺癌的癌細胞為體積小的，高度未分化的紡錘形細胞，惡性程度高，治療預后較差，約占所有肺癌中的15%。

   非小細胞肺癌是相對于小細胞肺癌的概念，可以細分為肺腺癌、肺鱗癌和大細胞癌及其他。由于這三類(lèi)癌細胞的生長(cháng)方式，以及臨床所采取的治療方式非常相似，故而在臨床分類(lèi)中被統一歸入非小細胞肺癌。非小細胞肺癌是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，發(fā)病率約占肺癌總數的85%左右。

表5：肺癌及其分類(lèi)與占比

資料來(lái)源：艾力斯招股書(shū)。

   

  以下是券商研究報告中提出的非小細胞肺癌的治療和用藥指南。

圖 3：非小細胞肺癌的用藥指南

資料來(lái)源：衛健委、申萬(wàn)宏源和頭豹研究院。

  

     從占比看非小細胞肺癌是主要的肺癌種類(lèi)。全球非小細胞肺癌的新發(fā)病例數從2014年的159.3萬(wàn)增加到2018年的178.0萬(wàn)，2014年至2018年復合年增長(cháng)率為2.8%；預計2023年，全球非小細胞肺癌的新發(fā)病例數將達到204.4萬(wàn)，2018年到2023年復合年增長(cháng)率預計為2.8%。預計2030年，全球非小細胞肺癌的新發(fā)病例數將達到245.9萬(wàn)，2023年到2030年復合年增長(cháng)率預計為2.7%。

    中國非小細胞肺癌患者的新發(fā)病例數從2014年的64.7萬(wàn)增加到2018年的73.7萬(wàn)，2014年至2018年復合年增長(cháng)率為3.3%。受吸煙和空氣污染增加等風(fēng)險因素的影響，預計中國非小細胞肺癌的新發(fā)病例將繼續增加，預計到2023年，中國非小細胞肺癌的新發(fā)病例將達到85.9萬(wàn)人，2018年到2023年復合年增長(cháng)率預計為3.1%。預計到2030年，中國非小細胞肺癌的新發(fā)病例將達到104.2萬(wàn)人，2023年至2030年復合年增長(cháng)率預計為2.8%。

（三）肺癌的分期

   根據《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì )（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2021版）》，對肺癌進(jìn)行治療時(shí)，目前采用的標準療法為基于病理類(lèi)型、分期和分子分型的綜合治療。

    在病理類(lèi)型上明確是非小細胞肺癌之后，分期的含義即指根據腫瘤的大小、肺癌在淋巴結轉移的情況、肺癌在其他組織的轉移情況等，將非小細胞肺癌分為I、II、III、IV期。

其中：

I期：癌癥只存在于肺內；

II期：癌癥已經(jīng)擴散到鄰近的淋巴結；

III期：癌癥已經(jīng)擴散到鄰近的組織，例如擴散到胸腔；

IV期：癌癥已經(jīng)擴散到身體的其它部位，例如擴散到肝臟和骨骼。

     其中I、II期為早期，III、IV期都可以認為是肺癌晚期。在中國，約有68%的新發(fā)病人為晚期病人。

    早期肺癌的病灶直徑小、尚未或較少發(fā)生轉移，患者可以通過(guò)手術(shù)切除，提高生存率，達到較好的治療效果。

    晚期的肺癌病灶直徑大，已經(jīng)較多轉移而無(wú)法手術(shù)切除，針對不可手術(shù)切除的晚期患者，因癌細胞對放療不敏感，一線(xiàn)療法多用化療。在過(guò)去較長(cháng)一段時(shí)間里，對于晚期非小細胞肺癌，臨床只能只用含鉑類(lèi)藥物的化療進(jìn)行治療?；熾m然一定程度上增加了患者總生存期（OS），但其最高也只能達到20%的反應率和8-10個(gè)月的中位總生存期mOS。

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（四）IV期肺癌的治療

    根據《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì )（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2021版）》，原發(fā)性肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2015年中國肺癌新發(fā)病例約78.7萬(wàn)例，死亡病例約63.1萬(wàn)例。由于侵襲性高，且缺乏有效的早期發(fā)現手段，導致中國大部分肺癌患者就診時(shí)已是Ⅳ期。美國醫療保險監督、流行病學(xué)和最終結果數據庫顯示，在初診時(shí)約57%的肺癌患者已經(jīng)發(fā)生了遠處轉移。

    Ⅳ期肺癌患者的臨床表現可出現刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱和氣促等。當腫瘤在胸內蔓延侵及周?chē)M織時(shí)，可導致喉返神經(jīng)壓迫、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征、胸腔積液和心包積液等病理性改變導致的臨床癥狀。遠處轉移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時(shí)，可引起相應器官轉移的臨床表現。另外，部分患者可出現副腫瘤綜合征，包括庫欣綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、高鈣血癥、類(lèi)癌綜合征和繼發(fā)增殖性骨關(guān)節病等，甚至有少數患者以惡液質(zhì)狀態(tài)為首發(fā)表現。

    因此，Ⅳ期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來(lái)肺癌治療領(lǐng)域研究進(jìn)展最多的部分。和其他癌癥類(lèi)似，肺癌的主要治療方法主要也是化療、放療、靶向治療和免疫治療。

（五）IV期肺癌的化療

1.一線(xiàn)化療

    在中國，長(cháng)春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物是最常見(jiàn)的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案。對于非鱗NSCLC，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)明顯優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批準培美曲塞聯(lián)合順鉑應用于局部晚期或轉移性非鱗NSCLC患者的治療。

    紫杉醇(白蛋白結合型)聯(lián)合卡鉑是一個(gè)新的一線(xiàn)治療晚期NSCLC的有效方案。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，對于晚期肺鱗癌患者紫杉醇(白蛋白結合型)聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對于非鱗NSCLC患者兩個(gè)方案的總有效率相似。亞組分析顯示，對于年齡>70歲的老年患者，與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案比較，紫杉醇(白蛋白結合型)聯(lián)合卡鉑方案顯著(zhù)延長(cháng)了OS[16]。因此，2012年10月11日美國FDA批準紫杉醇(白蛋白結合型)與卡鉑聯(lián)合應用于晚期NSCLC，但目前NMPA尚未批準該藥應用于晚期NSCLC。

表6：CSCO原發(fā)性肺癌診療指南（2021版）推薦的IV期肺癌一線(xiàn)化療方案

資料來(lái)源：《中國臨床腫瘤協(xié)會(huì )（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2021版）》。

注：AUC:藥時(shí)曲線(xiàn)下面積；a藥物劑量為國外應用劑量，具體藥物劑量和用藥時(shí)間經(jīng)治醫師應根據患者體質(zhì)及藥物不良反應進(jìn)行調整

   

     化療是治療Ⅳ期肺癌的基石，但療效不佳。

2.維持治療：

    對一線(xiàn)化療達到疾病控制[完全緩解(completeremission,CR)＋部分緩解＋穩定]的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線(xiàn)化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式?？梢杂糜谕幘S持治療的化療藥物有培美曲塞(非鱗癌)、吉西他濱，換藥維持治療的藥物有培美曲塞(非鱗癌)。培美曲塞用于Ⅳ期非鱗NSCLC換藥維持治療的研究結果顯示，一線(xiàn)含鉑兩藥方案化療后培美曲塞維持治療可延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-freesurvival,PFS)和OS，Ⅳ期非鱗NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長(cháng)OS[17]。

3.二線(xiàn)和(或)三線(xiàn)化療：

     二線(xiàn)化療可選擇多西他賽或吉西他濱，對于非鱗NSCLC可選擇培美曲塞。三線(xiàn)治療可選擇參加臨床試驗或給予最佳支持治療。

    近年來(lái)以細胞程序性死亡受體1(programmedcelldeath1,PD-1)和程序性死亡受體配體1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)辟了肺癌的免疫治療，取得了令人矚目的成果。

    Ⅳ期肺癌應采用以全身治療為主的綜合治療原則，根據患者的病理類(lèi)型、分子遺傳學(xué)特征和機體狀態(tài)制定個(gè)體化的治療策略，以期最大程度地延長(cháng)患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展速度、提高生活質(zhì)量。

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（六）抗血管生成藥物治療

    證據顯示新生血管生成在多種實(shí)體瘤的生長(cháng)、增殖和轉移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而抗血管生成藥物可作用于腫瘤微環(huán)境，使現有腫瘤血管退化同時(shí)抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤生長(cháng)。當前 NSCLC 的抗血管生成治療藥物主要包括三類(lèi)：靶向 VEGFR-血管內皮生長(cháng)因子受體的單分子單克隆抗體（貝伐珠單抗）、靶點(diǎn)包括 VEGFR 的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（安羅替尼）、重組人血管內皮抑制素（恩度）?？寡苌伤幬飭斡茂熜в邢?，聯(lián)合化療、靶向治療或免疫治療可更好地發(fā)揮其抗腫瘤作用。

1. 重組人血管內皮抑素：

     Ⅲ期臨床試驗結果顯示，在長(cháng)春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線(xiàn)化療的基礎上聯(lián)合重組人血管內皮抑素，能顯著(zhù)提高晚期NSCLC患者的有效率，延長(cháng)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間，兩組患者之間的不良反應無(wú)顯著(zhù)差異[19]。2006年7月24日CFDA批準重組人血管內皮抑素聯(lián)合長(cháng)春瑞濱和順鉑用于晚期NSCLC患者的治療。

2. 貝伐珠單抗(Bevacizumab)：

    ECOG4599研究和BEYOND研究結果均顯示，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線(xiàn)化療的基礎上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，能顯著(zhù)延長(cháng)晚期非鱗NSCLC的PFS和OS[20,21]。AVAPERL研究結果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗治療4個(gè)周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持能明顯延長(cháng)患者的PFS[22]。2015年7月9日CFDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線(xiàn)治療。2018年10月29日，基于國內多項貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于晚期非鱗NSCLC患者的回顧性真實(shí)世界研究結果[23,24]，NMPA批準貝伐珠單抗與鉑類(lèi)為基礎的聯(lián)合化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線(xiàn)治療。兩款國產(chǎn)貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥和貝伐珠單抗參照藥物，分別聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非鱗NSCLC的隨機對照Ⅲ期臨床研究結果均顯示相似性成立[25,26]。2019年12月10日和2020年6月19日，NMPA分別批準了上述兩款貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥上市。

3. 安羅替尼：

    ALTER0303研究結果顯示，對于晚期NSCLC三線(xiàn)及以上治療，與安慰劑組相比，安羅替尼組的PFS和OS顯著(zhù)延長(cháng)[27]。2018年5月9日，CFDA批準安羅替尼上市，用于既往至少接受過(guò)2種系統化療后出現疾病進(jìn)展或復發(fā)的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對于EGFR基因敏感突變陰性或ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)至少2種系統化療后出現疾病進(jìn)展或復發(fā)的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突變或ALK融合基因陽(yáng)性、接受過(guò)相應的標準靶向藥物治療、且接受過(guò)2種系統化療后出現疾病進(jìn)展或復發(fā)的晚期NSCLC患者，三線(xiàn)治療推薦安羅替尼。對于廣泛期SCLC，ALTER1202研究結果顯示，與安慰劑相比，安羅替尼能顯著(zhù)改善既往接受過(guò)至少二線(xiàn)化療的SCLC患者的PFS和OS[28]。2019年9月3日，NMPA批準安羅替尼用于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后疾病進(jìn)展或復發(fā)的SCLC患者的治療。

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（七）小分子靶向治療

    病理診斷是肺癌診斷的金標準，基于遺傳特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治療步入了個(gè)體化分子靶向治療時(shí)代，2015年世界衛生組織(WHO)發(fā)表了新的肺腫瘤組織學(xué)分類(lèi)。與2004年版分類(lèi)相比，其中一項最主要的變化就是在Ⅳ期肺癌患者的個(gè)體化治療策略中強調了分子遺傳學(xué)的作用。

    2002年，首個(gè)小分子靶向抗癌藥伊馬替尼在中國上市，開(kāi)啟了小分子靶向抗癌藥的黃金時(shí)代，隨后平均每年有1-2個(gè)小分子靶向藥上市，在療效、克服耐藥性、降低副作用等方面的表現持續升級。作用靶點(diǎn)也從Bcr-Abl擴展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶點(diǎn)作用。在現已知的眾多靶點(diǎn)中，已有很多靶點(diǎn)被開(kāi)發(fā)成為重要的抗腫瘤治療藥物，同時(shí)仍有許多靶點(diǎn)需要更加深入的研究和開(kāi)發(fā)。

    非小細胞肺癌常見(jiàn)的驅動(dòng)基因包括EGFR、KRAS、c-MET、HER2基因突變和ALK/ROS1、RET基因重排。其中EGFR是發(fā)現最早、研究最深入的一個(gè)靶點(diǎn)，在非小細胞肺癌患者突變類(lèi)型中突變率也最高，全球的平均突變率約為35%，在中國達到40%；其次是KRAS基因突變約占15%~20%，ALK/ROS1重排約占5%以上；c-MET基因突變約占4.5%~4.8%；HER2突變約占4%；RET基因重排約占1%~2%。

圖 4：非小細胞肺癌的基因突變發(fā)病率

資料來(lái)源：頭豹研究院和山西證券。

    在2000年之前，非小細胞肺癌的治療方案以化療為主，直至2003年第一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙）的獲批，極大改變了對EGFR基因突變陽(yáng)性的非小細胞肺癌的治療手段，非小細胞肺癌從此開(kāi)始由化療向靶向治療轉變。之后，在IPASS臨床試驗首次證明吉非替尼在EGFR基因突變陽(yáng)性的非小細胞肺癌的治療中療效優(yōu)于含鉑雙藥化療方案后，第一代EGFR-TKI隨即成為了EGFR基因突變陽(yáng)性的非小細胞肺癌的標準一線(xiàn)治療方案。

    2015年，在第三代EGFR-TKI奧希替尼獲批上市后，隨即成為一代EGFR-TKI治療產(chǎn)生EGFRT790M陽(yáng)性耐藥突變后的首選二線(xiàn)治療藥物。隨后，在2018年，基于FLAURA臨床試驗的結果表明，奧希替尼在與第一代EGFR-TKI的頭對頭競爭中體現出顯著(zhù)的OS（總生存期）和PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）優(yōu)勢，可以降低非小細胞肺癌患者54%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，優(yōu)異的療效使得奧希替尼在非小細胞肺癌的治療中也成功獲批成為一線(xiàn)治療用藥，并獲得美國NCCN指南在EGFR突變晚期非小細胞肺癌一線(xiàn)治療的首選推薦。

1．EGFR-TKIs

    EGFR是表皮生長(cháng)因子受體（HER)家族成員之一，主要由胞外區、跨膜區以及胞內區酪氨酸酶三部分構成，其與胞外的表皮生長(cháng)因子（EGF）結合時(shí)會(huì )形成二聚體結構從而激活下游的信號通路。

    EGFR過(guò)度表達，會(huì )激活下游信號通路，使得細胞生長(cháng)無(wú)法抑制，腫瘤細胞增殖、轉移等特性得以增強，最終促使腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展受體與配體結合，與EGF、TGFα等配體結合，受體活化后形成二聚體，胞內區酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位與胞內的信號傳導蛋白結合，形成信號傳導蛋白復合物，同時(shí)信號傳導蛋白被激活。持續活化的      EGFR通路將向腫瘤細胞內傳遞生長(cháng)、增殖和抗凋亡信號。下游信號通路包括Ras-MAPK（促進(jìn)基因轉錄、細胞分裂和細胞周期進(jìn)程）、 PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（細胞增殖和延長(cháng)細胞生存）、PLCγ/PKC（細胞分化、凋亡等）等 。

EGFR-TKIs通過(guò)抑制胞內絡(luò )氨酸激酶的磷酸化阻礙下游信號傳遞。小分子抑制劑通過(guò)與ATP競爭性結合目標，阻斷絡(luò )氨酸激酶與ATP結合， 從而影響下游通路的激活，對腫瘤細胞產(chǎn)生抑制。

    EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶點(diǎn)。EGFR基因敏感突變(19外顯子缺失和21外顯子L858R點(diǎn)突變)在白種人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的發(fā)生率約為23%。PIONEER研究結果顯示，在亞裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突變(包含EGFR18、19、20和21外顯子29個(gè)突變類(lèi)型)發(fā)生率為51.4%，其中單純敏感突變(18外顯子G719X突變、19外顯子缺失及21外顯子L858R和L861Q突變)發(fā)生率為46.3%，其余為單純耐藥突變(20外顯子T790M和S768I突變及20外顯子插入突變)或耐藥突變和敏感突變共存。

     中國人群?jiǎn)渭僂GFR基因敏感突變發(fā)生率為46.7%。一項采用外周血NGS檢測中國晚期肺腺癌EGFR基因突變狀態(tài)的研究結果顯示，20%的患者存在多重EGFR基因突變，14%的患者伴有EGFRT790M基因突變。

表 7:國內外已上市EGFR-TKI概覽

資料來(lái)源：興業(yè)證券。

表 8：MCCN中EGFR陽(yáng)性用藥指南

資料來(lái)源：興業(yè)證券、MCCN。

    NCCN治療指南要求患者在接受治療前進(jìn)行病理分型檢測和分子檢測，以確定具體NSCLC的病理類(lèi)型（鱗癌or非鱗癌）與基因突變類(lèi)型。

（1）一線(xiàn)治療：

    IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究結果均顯示，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標準一線(xiàn)化療方案相比，EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺峒鞍⒎ㄌ婺?在PFS、生活質(zhì)量和耐受性方面都具有顯著(zhù)的優(yōu)勢。ARCHER1050及FLAURA研究結果顯示，達克替尼及奧希替尼較一代EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼)明顯延長(cháng)患者PFS和OS。

    因此，NPMA先后批準吉非替尼(2011年2月22日)、?？颂婺?2014年11月13日)、阿法替尼(2017年2月27日)、厄洛替尼(2017年5月22日)、達克替尼(2019年5月15日)和奧希替尼(2019年8月31日)用于一線(xiàn)治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。奧希替尼還可以一線(xiàn)治療EGFRT790M基因突變的晚期NSCLC患者。

（2）維持治療：

    SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)與安慰劑對一線(xiàn)含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者維持治療的療效，結果顯示，EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對照組。EGFR基因突變狀態(tài)與療效關(guān)系的回顧性研究也進(jìn)一步證實(shí)，EGFR基因敏感突變患者EGFR-TKIs維持治療后PFS延長(cháng)。

    因此，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線(xiàn)化療后病情無(wú)進(jìn)展，可以選擇EGFR-TKIs進(jìn)行維持治療。

（3）二線(xiàn)和(或)三線(xiàn)治療：

    BR21和INTEREST研究結果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二線(xiàn)和(或)三線(xiàn)治療中的地位。ICOGEN研究將?？颂婺崤c吉非替尼進(jìn)行頭對頭比較，結果顯示，?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是?？颂婺峤M的藥物相關(guān)毒副反應更低。亞組分析結果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋τ贓GFR基因敏感突變患者的PFS和OS顯著(zhù)優(yōu)于野生型患者。

    因此EGFR基因敏感突變的患者，如果一線(xiàn)、二線(xiàn)和維持治療時(shí)未應用EGFR-TKIs，二線(xiàn)和(或)三線(xiàn)治療應優(yōu)先應用EGFR-TKIs。

（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐藥后治療：

    EGFR-TKIs獲得性耐藥的機制復雜，包括EGFRT790M基因突變、MET基因擴增、PI3K基因突變、EGFR基因擴增以及轉變?yōu)镾CLC等，其中約50%的患者耐藥是由于EGFRT790M基因突變引起的。但仍有一些患者的耐藥機制尚不清楚，因此，有條件的患者在疾病進(jìn)展時(shí)應再次進(jìn)行腫瘤組織活檢，并進(jìn)行病理和相關(guān)的基因檢測，以明確耐藥的性質(zhì)。

    2017年3月24日，CFDA批準奧希替尼治療第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M基因突變的NSCLC患者。此外，國產(chǎn)多個(gè)三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐藥后EGFRT790M陽(yáng)性的NSCLC治療中也顯示出良好的療效。

    APOLLO研究的最新數據顯示，阿美替尼治療第一代或第二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFRT790M陽(yáng)性的NSCLC，總體人群客觀(guān)有效率(objectiveresponserate,ORR)達68.9%，中位PFS達12.3個(gè)月，且安全性良好。

    2020年3月18日，NMPA批準阿美替尼用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療進(jìn)展且EGFRT790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者[49,50]。

    2019年12月17日，NMPA受理了伏美替尼的上市申請并納入了優(yōu)先審評。伏美替尼用于經(jīng)第一代或第二代EGFR-TKI治療后EGFRT790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，總體人群的ORR達74.1%，中位PFS為9.6個(gè)月，且安全性良好。

    無(wú)EGFRT790M基因突變、病情快速進(jìn)展者可更換化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者，可繼續EGFR-TKIs治療聯(lián)合局部治療。針對其他耐藥機制治療的研究正在進(jìn)行中。

2．ALK-TKIs

    ALK融合基因是肺癌的另一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽(yáng)性的發(fā)生率約為5%。

    中國NSCLC患者ALK融合基因的陽(yáng)性率約為3%～11%。

（1）一線(xiàn)治療：

    克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究結果均顯示，克唑替尼對于A(yíng)LK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者具有良好的療效和安全性[56,57,58,59,60]。

    2013年1月22日，CFDA批準克唑替尼用于A(yíng)LK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的治療。ALEX和ALESIA研究結果顯示，第二代ALK-TKI阿來(lái)替尼一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的PFS明顯優(yōu)于克唑替尼。

    2018年8月15日，CFDA批準阿來(lái)替尼一線(xiàn)治療ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC。ALTA-1L研究顯示，與克唑替尼相比，布加替尼顯著(zhù)提高ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者的2年無(wú)進(jìn)展生存率，基線(xiàn)伴腦轉移患者的顱內2年無(wú)進(jìn)展生存率也顯著(zhù)提高。

    2020年5月22日，美國FDA批準布加替尼用于A(yíng)LK融合基因陽(yáng)性患者的一線(xiàn)治療，但中國尚未上市。

（2）二線(xiàn)治療：

    ASCEND-2和ASCEND-5研究顯示，克唑替尼耐藥后，第二代ALK-TKI塞瑞替尼治療的PFS分別為5.7和5.4個(gè)月，ALUR、NP28673和NP28761研究結果顯示，克唑替尼耐藥后，接受阿來(lái)替尼治療患者的PFS為8.3～9.6個(gè)月。

    2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分別批準塞瑞替尼和阿來(lái)替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療。對于一線(xiàn)接受阿來(lái)替尼治療失敗、病情快速進(jìn)展者可更換化療；病情緩慢進(jìn)展或局部進(jìn)展者，可繼續阿來(lái)替尼聯(lián)合局部治療或更換為化療。布加替尼的Ⅱ期臨床研究(NCT02094573)將克唑替尼耐藥后的患者分為A、B兩組，A組布加替尼90mg,1次/d；B組連續7d布加替尼90mg后，增至180mg，1次/d；A組ORR達45%，B組達54%；A組中位PFS為9.2個(gè)月(95% CI為7.4～15.6)，B組為15.6個(gè)月(95% CI為11.1～未達到)；基線(xiàn)伴腦轉移患者的顱內病灶ORR為A組為42%，B組為67%。

    2017年4月28日，美國FDA批準布加替尼用于克唑替尼耐藥后ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC患者的二線(xiàn)治療，但布加替尼在中國尚未上市。如果一線(xiàn)應用阿來(lái)替尼治療后進(jìn)展，二線(xiàn)治療推薦應用全身化療，同時(shí)應盡可能再次取樣本進(jìn)行基因檢測，根據不同的耐藥突變制定治療策略。勞拉替尼的Ⅱ期臨床研究(NCT01970865)顯示，勞拉替尼作為一線(xiàn)治療的ORR為90%；作為克唑替尼耐藥后二線(xiàn)或克唑替尼及系統化療均耐藥后三線(xiàn)治療的ORR為69.5%；作為2～3種ALK-TKI及系統化療均耐藥患者后線(xiàn)治療的ORR依然為38.7%。

    2018年11月2日，美國FDA批準了勞拉替尼用于第二代ALK-TKIs一線(xiàn)治療或第一和第二代ALK-TKIs均耐藥的ALK融合基因陽(yáng)性NSCLC的后線(xiàn)治療。恩莎替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC克唑替尼耐藥后的Ⅱ期臨床研究結果ORR為52%，顱內病灶ORR為70%，中位PFS達9.6個(gè)月(95%CI為7.4～11.6)。

2020年11月19日，NMPA批準了恩莎替尼用于治療此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的，或對克唑替尼不耐受的ALK融合基因陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的上市申請。

3．ROS1-TKIs

    大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。

    2017年9月23日，CFDA批準克唑替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療?？诉蛱婺嶂委烺OS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的ORR約為70%，PFS為15.9～19.3個(gè)月。

    2019年8月23日，美國FDA批準恩曲替尼用于ROS1融合基因陽(yáng)性晚期NSCLC的治療，但中國尚未上市。恩曲替尼在ROS1融合基因陽(yáng)性患者的治療中取得了突破性進(jìn)展，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-23項臨床研究的匯總結果顯示，在53例局部晚期或轉移性ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中，恩曲替尼治療后ORR為77.0%，中位PFS為19.0個(gè)月，中位緩解持續時(shí)間為24.6個(gè)月，顱內客觀(guān)反應率為55.0%。

4.其他靶點(diǎn)研究進(jìn)展

    此外，針對NTRK融合基因、KRASG12C突變、MET基因擴增或14號外顯子跳躍性突變、RET融合基因、HER-2基因突變和BRAFV600E基因突變等靶點(diǎn)治療的多個(gè)靶向藥物研究正在進(jìn)行中。

（1）Met

     Met14 外顯子突變作為肺癌的原發(fā)驅動(dòng)基因，在肺癌中的發(fā)生率大約 3%；Met 擴增是其他驅動(dòng)基因的獲得性耐藥機制之一。關(guān)于Met 抑制劑的開(kāi)發(fā)，過(guò)去進(jìn)展相對較慢，而且在大分子抗體藥物的嘗試多以失敗告終，目前最有希望的領(lǐng)域集中在小分子藥物。2017 年以來(lái)，savolitiinib、crizotinib、capmatinib、tepotinib 相繼被 FDA 授予突破性療法認證，用于 Met exon14 突變的非小細胞肺癌患者。

（2）RET

     RET 融合基因在 NSCLC 患者的發(fā)生率約為 1%-2%，常見(jiàn)的融合類(lèi)型有 KIF5B 和 CCDC6。目前針對 RET 融合的靶向藥物，均為多激酶抑制劑，例如 cabozantinib、candetanib、lenvatinib、ponatinib、 sunitinib、alectinib、sorafenib 等。但多激酶抑制劑的治療效果不甚理想，分析原因可能是由于多激酶抑制劑帶來(lái)的脫靶效應等等，亟待尋找特異性的 RET 抑制劑，目前進(jìn)展較快的特異性 RET 抑制劑有RXDX-105、LOXO-292、BLU-667，其中 BLU667、LOXO-292 由于出色的臨床數據獲得 FDA 突破性療法認證。

（3）BRAF

    BRAF 基因突變在 NSCLC 突變發(fā)生率為 1%-4%，多見(jiàn)于女性、腺癌患者。Vemurafenib 和 dabrafenib 都是針對 BRAF 基因突變的特異性抑制劑，其中 dabrafenib+trametinib 被 NCCN 推薦用于 BRAFV600E 突變的 NSCLC 患者的一線(xiàn)治療方案。

（4）HER2

    HER2 突變在 NSCLC 患者中的發(fā)生率約為 2%-4%，多見(jiàn)于女性、非吸煙、腺癌患者。目前針對 HER2 的靶向藥物多為多靶點(diǎn)抑制劑，例如 afatinib、dacomitinib 等小分子抑制劑，以及 trastuzumab等單克隆抗體，但大都療效欠佳，臨床有效率偏低，T-DM1、吡咯替尼、poziotinib 是未來(lái)有希望成為 NSCLC 患者 HER2 突變的首選靶向藥物。

（5）NTRK

    肺癌中 NTRK 融合的發(fā)生率較低，只占 0.1%左右，但 NTRK 融合在其它很多癌癥中都有發(fā)現，特別是在一些罕見(jiàn)癌癥中，個(gè)別 NTRK 基因融合的發(fā)生率可達 90%以上。2018 年 11 月 27 日，FDA加速批準泛癌種靶向藥 larotrectinib 上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者，這是一款針對特異性基因突變而不是特定癌癥的藥物。第一代 NTRK 抑制劑larotrectinib 治療一段時(shí)間后也會(huì )出現耐藥，常見(jiàn)的耐藥突變是 NTRK1 G595R 及 NTRK1 G667S 突變。LOXO-195 是第二代 NTRK 靶向藥，可以抑制部分 NTRK 耐藥突變，目前處于 I-II 期臨床試驗階段。

（6）KRAS

    相比于 EGFR、ALK 突變常見(jiàn)于不吸煙的肺癌患者，KRAS 突變常見(jiàn)于吸煙患者。在 15%-25%的 NSCLC 中發(fā)現 KRAS 突變， 其中白人比亞洲人突變率更高，分別為 25%-50%和 5%-15%。由于KRAS 蛋白表面沒(méi)有適于小分子抑制劑結合的口袋，新藥開(kāi)發(fā)難度較大，因此目前仍沒(méi)有直接針對 KRAS 這一靶點(diǎn)的藥物，目前的治療策略主要是抑制 KRAS 的下游通路等。2019 年 ASCO 年會(huì )安進(jìn)的 KRAS G12C 抑制劑公布最新臨床結果，由此成為首款進(jìn)入臨床階段的 KRAS G12C 抑制劑，在其I期臨床試驗中展現出不錯的效果。

5. 各靶點(diǎn)已上市小分子靶向藥物

    2020年3月18日，國產(chǎn)第一個(gè)EGFR-TKI第三代抑制劑，江蘇豪森的創(chuàng )新藥-阿美替尼是用于治療使用一、二代EGFR肺癌靶向藥（易瑞沙、特羅凱、阿法替尼等）治療后出現耐藥，而且基因檢測發(fā)現耐藥的原因是T790M基因突變的這一類(lèi)晚期肺癌病人。

    阿美替尼獲批的適應證是：既往經(jīng)表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展，且T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

國際上第一個(gè)EGFR-TKI第三代抑制劑是阿斯利康研發(fā)的AZD9291即奧希替尼-泰瑞沙。

表10：肺癌的小分子靶向藥概覽

資料來(lái)源：NMPA，艾力斯公司官網(wǎng)，弗若斯特沙利文分析（截至2020年8月14日）

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（八）免疫治療

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了Ⅳ期NSCLC的治療格局，多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑獲批用于驅動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。

     PD-1抑制劑包括納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗等，PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗(Atezolizumab)和徳瓦魯單抗(Durvalumab)等。

（1）NSCLC的一線(xiàn)免疫單藥治療：

     2016年10月24日，美國FDA批準帕博利珠單抗單藥用于PD-L1腫瘤細胞陽(yáng)性比例分數(tumorproportionscore,TPS)≥50%、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性NSCLC患者的一線(xiàn)治療。KEYNOTE-024研究是第1個(gè)頭對頭比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療一線(xiàn)治療PD-L1≥50%且EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，接受帕博利珠單抗單藥治療患者的PFS和OS明顯優(yōu)于標準含鉑兩藥方案化療患者。

    2019年9月30日，NMPA批準帕博利珠單抗單藥用于PD-L1TPS≥1%、且EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的局部晚期或轉移性NSCLC的一線(xiàn)治療。KEYNOTE-042研究將入組標準進(jìn)一步擴大至PD-L1TPS≥1%人群，研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥的PFS和OS明顯優(yōu)于標準含鉑兩藥方案化療[75]。

（2）NSCLC的一線(xiàn)免疫聯(lián)合治療：

   KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結果顯示，無(wú)論是非鱗NSCLC還是鱗狀NSCLC，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療組均獲益，且與PD-L1表達無(wú)關(guān)。

    2019年4月2日，NMPA批準帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和順鉑方案化療用于EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性的轉移性非鱗NSCLC的一線(xiàn)治療。

    2019年11月25日NMPA批準帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇(白蛋白結合型)和卡鉑方案化療用于轉移性鱗狀NSCLC的一線(xiàn)治療?？ㄈ鹄閱慰?、替雷利珠單抗和信迪利單抗分別與含鉑化療方案聯(lián)合一線(xiàn)用于局部晚期或轉移性NSCLC對比單純化療的Ⅲ期臨床研究均得到了陽(yáng)性結果。

2020年6月19日，NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑，用于EGFR敏感基因突變陰性和ALK融合基因陰性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性非鱗NSCLC的一線(xiàn)治療。

    NMPA在2020年4月21日正式受理了替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇(白蛋白結合型)和鉑類(lèi)，用于一線(xiàn)治療晚期鱗狀NSCLC的新適應證上市申請；在2020年6月19日正式受理了替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)，用于一線(xiàn)治療晚期非鱗NSCLC的新適應證上市申請。

    NMPA于2020年4月24日正式受理了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于一線(xiàn)治療晚期非鱗NSCLC的新適應證上市申請，于2020年8月12日正式受理了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)，用于一線(xiàn)治療晚期鱗狀NSCLC的新適應證上市申請。

    在晚期NSCLC一線(xiàn)免疫治療中，PD-L1抑制劑阿特珠單抗也顯示出良好的療效。2018年12月6日，美國FDA基于IMpowerl50研究結果，批準阿特珠單抗＋貝伐珠單抗＋紫杉醇＋卡鉑用于EGFR基因敏感突變陰性及ALK融合基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者的一線(xiàn)治療，但該適應證尚未獲得NMPA批準。

（3）NSCLC的二線(xiàn)免疫治療：

    對于免疫檢査點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC二線(xiàn)治療中的應用，CheckMate017和CheckMate057研究結果顯示，無(wú)論晚期鱗狀NSCLC還是非鱗NSCLC，納武利尤單抗二線(xiàn)治療均較多西他賽顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS。美國FDA于2015年3月4日批準納武利尤單抗單藥用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉移性肺鱗癌的治療，于2015年10月9日批準納武利尤單抗用于既往含鉑方案化療后進(jìn)展的轉移性非鱗NSCLC的治療。

    CheckMate078研究結果顯示，與多西他賽相比，納武利尤單抗二線(xiàn)治療中國晚期NSCLC患者的OS和ORR顯著(zhù)提高。2018年6月15日，CFDA批準納武利尤單抗單藥用于治療EGFR基因敏感突變陰性和ALK融合基因陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。

    KEYNOTE-001研究結果顯示，帕博利珠單抗單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC具有良好的療效。2015年10月2日，美國FDA加速批準帕博利珠單抗用于治療含鉑方案化療后進(jìn)展且PD-L1表達陽(yáng)性(PD-L1TPS≥1%)的轉移性NSCLC患者。

    OAK研究結果顯示，與多西他賽比較，阿特珠單抗二線(xiàn)治療晚期NSCLC患者的中位OS顯著(zhù)延長(cháng)[83]?；贠AK研究結果，2016年10月18日，美國FDA批準阿特珠單抗單藥用于晚期NSCLC患者的二線(xiàn)治療。但目前帕博利珠單抗和阿特珠單抗在中國尚無(wú)晚期NSCLC二線(xiàn)治療的適應證。

    另外，多項中國原研PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC患者一線(xiàn)和二線(xiàn)治療的臨床試驗正在進(jìn)行中。

（4）廣泛期SCLC的免疫治療：

    免疫治療在廣泛期SCLC一線(xiàn)治療中取得了突破性的進(jìn)展。IMpower133研究結果顯示，與卡鉑聯(lián)合依托泊苷一線(xiàn)治療廣泛期SCLC比較，聯(lián)合阿特珠單抗后，患者的中位PFS和OS顯著(zhù)延長(cháng)。2019年3月18日，美國FDA批準阿特珠單抗聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于廣泛期SCLC患者的一線(xiàn)治療。2020年2月13日，NMPA基于上述研究結果，批準阿特珠單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑用于廣泛期SCLC患者的一線(xiàn)治療。

    CASPIAN研究結果顯示，與傳統化療(依托泊苷＋鉑類(lèi))一線(xiàn)治療SCLC相比，徳瓦魯單抗聯(lián)合化療延長(cháng)了中位OS[85]?；诖隧椦芯?，2020年3月30日，美國FDA批準徳瓦魯單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類(lèi)用于廣泛期SCLC的一線(xiàn)治療適應證。徳瓦魯單抗已在中國上市，但尚無(wú)廣泛期SCLC治療的適應證。

    免疫治療在廣泛期SCLC的二、三線(xiàn)治療領(lǐng)域也進(jìn)行了一些探索?；贑heckMate032研究，2018年8月17日美國FDA批準納武利尤單抗單藥用于治療經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)化療和至少一種其他療法治療過(guò)的轉移性SCLC。

基于KEYNOTE028/158研究匯總分析的結果，2019年6月17日美國FDA批準帕博利珠單抗單藥用于治療經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)化療和至少1種其他療法治療過(guò)的轉移性SCLC。目前，納武利尤單抗和帕博利珠單抗在中國尚無(wú)SCLC后線(xiàn)治療的適應證。

（5）免疫治療中應注意的問(wèn)題：

    帕博利珠單抗的推薦給藥方案為200mg固定劑量，靜脈輸注>30min，每3周給藥1次，直至出現疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。

    納武利尤單抗推薦給藥劑量為3mg/kg，靜脈注射，持續60min，每2周給藥1次，直至出現疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。

    卡瑞利珠單抗推薦給藥劑量為200mg/次，靜脈注射，持續約30～60min，每2周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或出現不可耐受的毒性。

     阿特珠單抗推薦給藥劑量為1200mg/次，靜脈輸注>30min，每3周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或出現不可耐受的毒性。

    患者在接受免疫治療時(shí)可能出現免疫相關(guān)不良反應，這些不良反應的發(fā)生率和嚴重程度總體低于常規化療，但有時(shí)不良反應比較危重，如免疫相關(guān)的肺毒性、心臟毒性和肝臟毒性等。所以使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑全程治療過(guò)程中都應注意對免疫相關(guān)不良反應的管控，具體可參照癌癥免疫治療學(xué)會(huì )、歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )或美國臨床腫瘤學(xué)聯(lián)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )發(fā)布的相關(guān)指南。

    免疫治療不斷更新肺癌治療的策略和理念，但同時(shí)也存在諸多挑戰，如療效標志物的選擇、不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的選擇、治療方案的選擇、治療時(shí)機和順序的安排、假性進(jìn)展和超進(jìn)展的判斷、不良反應的防控以及如何克服耐藥等都需要不斷探索和研究。

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(九)外科治療

    Ⅳ期NSCLC化療、靶向治療和免疫治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術(shù)切除。

    對于孤立性轉移的Ⅳ期NSCLC患者，應采取適當的有針對性的治療措施。部分有單發(fā)對側肺轉移、單發(fā)腦或腎上腺轉移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手術(shù)治療。

     單發(fā)性腦轉移的患者可能會(huì )從手術(shù)治療中獲益，術(shù)后可以給予全腦放療(wholebrainradiotherapy,WBRT)或立體定向放射外科(stereotacticradiosurgery,SRS)治療。對于有孤立性腎上腺轉移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變也可以考慮切除。

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(十)放射治療

    Ⅳ期肺癌放射治療主要包括姑息性放療、預防性放療和潛在根治性放療等。適應證包括：化療后的局部放療(SCLC和NSCLC)；轉移病灶的局部姑息性放療[腦轉移、骨轉移和(或)腎上腺轉移等]；化療、靶向治療或免疫治療后進(jìn)展的局部放療；特別是出現寡轉移的患者，可以進(jìn)行原發(fā)病灶和(或)寡轉移灶根治性放療。

    姑息性放療適用于對Ⅳ期肺癌原發(fā)灶和轉移灶的減癥治療，以減輕局部壓迫癥狀、骨轉移導致的疼痛以及腦轉移導致的神經(jīng)癥狀等。預防性放療適用于全身治療有效的SCLC患者的全腦放療，PCI可降低廣泛期SCLC腦轉移發(fā)生的風(fēng)險。對于有廣泛轉移的Ⅳ期NSCLC患者，當患者全身治療獲益明顯時(shí)，可以考慮采用SRS治療殘存的原發(fā)灶和(或)寡轉移灶，爭取獲得潛在根治效果。廣泛期SCLC患者，遠處轉移灶經(jīng)化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長(cháng)患者生存期。

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(十一)支持和姑息治療

    支持和姑息治療其實(shí)是各種治療已經(jīng)失效的情況下的放棄治療，目的是緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量、提高抗腫瘤治療的耐受性并延長(cháng)生存期。所有肺癌患者都應全程接受姑息醫學(xué)的癥狀篩查、評估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難和乏力等常見(jiàn)軀體癥狀，也應包括睡眠障礙和焦慮抑郁等心理問(wèn)題。

    生活質(zhì)量評價(jià)應納入肺癌患者的整體評價(jià)體系和姑息治療的療效評價(jià)中。推薦采用生命質(zhì)量測定量表EORTCQLQ-C30(V3.0)中文版進(jìn)行整體評估，還可采用生命質(zhì)量測定量表EORTCQLQ-LC13篩查和評估肺癌患者的常見(jiàn)癥狀。

肺癌主要特殊轉移部位的治療

（一）腦轉移的治療

      肺癌最常見(jiàn)的遠處轉移部位之一是腦部，約20%～65%的肺癌患者會(huì )發(fā)生腦部轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型[91,92,93]。肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時(shí)間僅1～2個(gè)月。目前的治療方式主要有手術(shù)、WBRT、SRS、化療以及分子靶向治療等。

1. 手術(shù)治療：

     手術(shù)切除可解除腫瘤對腦組織的壓迫、降低顱內壓，從而緩解患者癥狀，改善神經(jīng)機能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，并為后續治療創(chuàng )造條件，以延長(cháng)患者生存期。尤其是占位效應明顯、引起顱內壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉移患者可以從手術(shù)治療中獲益。

    手術(shù)治療適用于下列患者：顱內為孤立性病灶或相互靠近的多個(gè)病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區；患者全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好，無(wú)其他遠處轉移灶。

2. 放射治療：

    WBRT可以緩解Ⅳ期肺癌腦轉移患者的神經(jīng)系統癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術(shù)后放療、不宜手術(shù)的單個(gè)病灶的放療以及多發(fā)病灶的放療等。雖然WBRT在一定程度上提高了腫瘤的局部控制率，治療總有效率為60%～80%，但患者中位生存期僅為3～6個(gè)月。

    SRS具有定位精確、劑量集中以及損傷相對較小等優(yōu)點(diǎn)，能夠很好地保護周?chē)＝M織，控制局部腫瘤進(jìn)展，緩解神經(jīng)系統癥狀，逐漸成為肺癌腦轉移瘤的重要治療手段。SRS適用于轉移瘤直徑<3cm、數目相對較少、位置較深以及全身情況差不適合手術(shù)的患者，可與WBRT聯(lián)合應用。

3. 化療：

    化療是肺癌腦轉移不可或缺的治療手段。以鉑類(lèi)藥物為基礎，聯(lián)合培美曲塞、長(cháng)春瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來(lái)生存獲益[96,97,98,99]。替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類(lèi)烷化劑，可以在體內轉化為有活性的烷化劑前體，能透過(guò)血腦屏障，對于控制NSCLC患者腦轉移有較好的療效，但目前相關(guān)報道多為Ⅱ期臨床研究，尚需要大規模的Ⅲ期研究進(jìn)一步證實(shí)。SCLC腦轉移患者也可以從全身化療中獲益。

4. 分子靶向治療：

    分子靶向藥物為NSCLC腦轉移患者提供了新的治療選擇。對于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉移患者，EGFR-TKIs治療的客觀(guān)緩解率較高。BRAIN研究結果顯示，對于伴有腦轉移的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，與局部放療聯(lián)合或不聯(lián)合化療比較，?？颂婺岬娘B內PFS顯著(zhù)延長(cháng)。

    EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉移患者具有一定療效。第三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼也顯示出了良好的顱內轉移病灶控制效果。EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現無(wú)癥狀腦轉移時(shí)建議首選EGFR-TKIs治療。

     對于A(yíng)LK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉移患者，ALK-TKIs治療可使患者獲益。與培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物化療比較，克唑替尼對ALK融合基因陽(yáng)性的NSCLC腦轉移患者的顱內轉移瘤控制率更高?？诉蛱婺嶂委熀竽X轉移發(fā)生率高，使用克唑替尼治療時(shí)，建議針對腦轉移灶同時(shí)進(jìn)行放療。另外，阿來(lái)替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼等第二代ALK-TKIs對顱內病灶也顯示出良好的療效。

（二）骨轉移的治療

     肺癌骨轉移可引起骨痛、骨痛加劇或出現新的骨痛、病理性骨折(椎體或非椎體骨折)、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)、骨轉移病灶進(jìn)展(出現新發(fā)、多發(fā)骨轉移或原有骨轉移灶擴大)和高鈣血癥等骨相關(guān)事件(skeletalrelatedevents,SRE)的發(fā)生，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，預示患者生存期縮短，肺癌骨轉移后患者的中位生存期僅6～10個(gè)月。

     肺癌骨轉移應采用以全身治療為主的綜合治療，包括化療、分子靶向治療、免疫治療、手術(shù)、放療和雙膦酸鹽治療。在控制原發(fā)疾病的同時(shí)，積極預防和治療SRE尤為重要。合理的局部治療可以更好地控制SRE，雙膦酸鹽可以預防和延緩S(chǎng)RE的發(fā)生。

1. 放射治療：

     放射治療能夠減輕或消除骨痛癥狀、預防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生，緩解脊髓壓迫癥狀并改善患者生活質(zhì)量。放射治療適用于有疼痛癥狀的全身各處骨轉移灶，以緩解疼痛并恢復功能。出現椎體轉移有脊髓壓迫時(shí)首選放療，姑息性放療可用于脊柱或股骨等負重部位發(fā)生的骨轉移的治療[112]，治療劑量通常為處方劑量10次，共30Gy，即3Gy/次。

2. 手術(shù)治療：

    手術(shù)可緩解肺癌患者骨轉移導致的疼痛，防止或固定骨折，恢復或維持肢體的運動(dòng)功能，減少或避免運動(dòng)系統功能受損或脊髓壓迫癥所引發(fā)的并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。對于診斷不明患者亦可通過(guò)手術(shù)獲得骨轉移病灶的組織學(xué)診斷。

3. 雙膦酸鹽治療：

    雙膦酸鹽是治療肺癌骨轉移的基礎用藥，可與化療、靶向治療、免疫治療、放療和手術(shù)治療聯(lián)合使用。肺癌患者明確診斷骨轉移后，如無(wú)雙膦酸鹽應用禁忌證，推薦應用雙膦酸鹽治療。第一代雙膦酸鹽藥物(羥乙膦酸、氯膦酸)、第二代雙膦酸鹽藥物(帕米膦酸)及第三代雙膦酸鹽藥物(伊班膦酸鈉、唑來(lái)磷酸)均能改善肺癌骨轉移患者的疼痛，控制病情，預防骨轉移并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。在應用雙膦酸鹽過(guò)程中，應密切關(guān)注其毒副作用。

IV肺癌生活質(zhì)量的影響

     疼痛、呼吸困難和深靜脈血栓是影響Ⅳ期肺癌患者生活質(zhì)量的最常見(jiàn)原因。

（一）疼痛

1. 評估：

      患者的主訴是疼痛評估的金標準，鎮痛治療前必須評估患者的疼痛強度。首選數字疼痛分級法，有認知障礙的患者可用臉譜法。疼痛強度分為3度，即輕度、中度和重度疼痛。疼痛評估的內容還包括病因、性質(zhì)、特點(diǎn)以及加重和緩解因素等，簡(jiǎn)明疼痛量表用于評估疼痛對患者日常生活的影響。

鎮痛治療前還要明確有無(wú)腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進(jìn)行有關(guān)治療。常見(jiàn)的腫瘤急癥包括病理性骨折或先兆骨折、腦實(shí)質(zhì)和硬腦膜或軟腦膜轉移癌所致的腦水腫和顱壓增高、感染相關(guān)疾病、內臟梗阻或穿孔等。

2. 治療：

      疼痛治療的目標是將疼痛強度降至輕度以下，甚至無(wú)痛，同時(shí)要盡可能實(shí)現鎮痛效果和副作用間的最佳平衡。WHO按階梯鎮痛原則仍是臨床鎮痛治療應遵循的最基本原則，阿片類(lèi)藥物是癌痛治療的基石，對乙酰氨基酚和非甾體類(lèi)抗炎鎮痛藥物是重要的輔助鎮痛藥物。

      提倡多學(xué)科協(xié)作改進(jìn)難治性疼痛的診療策略。重視放療、射頻消融、姑息性手術(shù)等局部治療的作用，避免忽視病因評估和對因治療、片面強調全身性鎮痛藥物治療的弊端。

      患者及其親屬的宣教：應告訴患者及親屬鎮痛治療是腫瘤整體治療的重要內容，忍痛對患者百害無(wú)益。嗎啡及其同類(lèi)藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見(jiàn)成癮。要在醫務(wù)人員指導下進(jìn)行鎮痛治療，患者不能自行調整治療方案和藥物劑量。要密切觀(guān)察療效和藥物的副作用，隨時(shí)與醫務(wù)人員溝通，定期復診。

（二）呼吸困難

     Ⅳ期肺癌患者約70%伴有呼吸困難，死亡前呼吸困難的發(fā)生率高達90%。

呼吸困難是主觀(guān)的呼吸不適感，患者主訴是診斷的金標準。呼吸困難的臨床表現為呼吸頻率、節律和幅度的改變，嚴重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會(huì )加重呼吸困難。

     應充分認識到Ⅳ期肺癌患者呼吸困難的復雜性，盡可能祛除可逆病因?？捎嗅槍π缘亟o予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應用糖皮質(zhì)激素、放療或置入支架等；胸腔積液時(shí)給予胸腔穿刺引流術(shù)等。

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（三）深靜脈血栓

    腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥，發(fā)病率約為4%～20%。腫瘤患者的深靜脈血栓發(fā)生率較非腫瘤患者高4～7倍，深靜脈血栓是腫瘤的重要并發(fā)癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的原因之一。

     深靜脈血栓可以發(fā)生于下肢深靜脈、下腔靜脈、盆腔靜脈和鎖骨上靜脈等多個(gè)部位，典型臨床癥狀包括疼痛、靜脈血栓形成的同側下肢遠端水腫和沉重或鎖骨上區水腫等。血清D-二聚體、多普勒超聲檢查和CT或MRI有助于深靜脈血栓的診斷。一旦確診深靜脈血栓，應立即進(jìn)行風(fēng)險評估，對于無(wú)抗凝治療禁忌的患者應立即啟動(dòng)抗凝治療，常用抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素、華法林、磺達肝葵鈉和利伐沙班；對于深靜脈血栓伴有低血壓或血流動(dòng)力學(xué)不穩定且無(wú)高出血風(fēng)險的患者，應該啟動(dòng)溶栓治療；有抗凝及溶栓治療禁忌證的患者，可考慮使用導管或手術(shù)取栓術(shù)等治療方法。

    深靜脈血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治療復雜程度增加，導致化療時(shí)間延誤，抗凝或溶栓治療等還會(huì )導致出血風(fēng)險增加，因此對于符合治療條件的、可以走動(dòng)的高危肺癌患者進(jìn)行預防急性靜脈血栓栓塞治療，可以在一定程度上改善預后。

相關(guān)總結

    癌癥屬于隨著(zhù)年齡增長(cháng)不可避免的疾病，經(jīng)過(guò)有的癌癥可以治愈（如早期癌癥的手術(shù)切除等），但絕大多數癌癥是無(wú)法治愈的，現階段化療、放療、小分子靶向藥治療、免疫療法、抗血管生成藥物治療等各種治療方法很大程度上是現有醫療科學(xué)能夠提供的合理解決辦法，對癌癥患者生存期的延長(cháng)僅能發(fā)揮些許作用。但癌癥治療費用昂貴（特別是免疫療法），治療方法效果有限，綜合治療價(jià)值存在爭議，但從美國5年生存率超過(guò)67%來(lái)看，生活方式上多加注意和患癌高危人群通過(guò)針對性篩查早發(fā)現并對癥治療，對防癌抗癌還是有積極意義的。

    肺癌作為中國第一大致命癌癥，相關(guān)研究和相關(guān)上市公司也非常值得研究。天樞玉衡的這一學(xué)習筆記不是任何患者或醫生能夠依賴(lài)的嚴謹的醫學(xué)研究報告，也不是給投資者的咨詢(xún)報告，不構成任何投資建議，特此提請讀者注意。